14億，是中國(guó)人口的總數(shù)，也是肺炎球菌結(jié)合疫苗沛兒（Prevenar）問(wèn)世至今20年接種劑量的總和。

　　從沛兒2000年首次在美國(guó)批準(zhǔn)上市，到2010年升級(jí)版沛兒13登場(chǎng)，再到2020年遍布165個(gè)國(guó)家，成為全球年銷售額最高的疫苗單品，沛兒這支神奇的疫苗一次次刷新紀(jì)錄、一次次創(chuàng)造神話，為全球兒童筑起了一道抵御肺炎球菌侵襲的鋼鐵長(zhǎng)城。

　　兒童殺手

　　肺炎，我們并不陌生，但我們對(duì)引起肺炎的病原體并非完全知曉。正如今年肆虐全球的新冠病毒肺炎，又讓我們對(duì)肺炎充滿了未知、害怕甚至恐懼。

　　截至北京時(shí)間4月17日，世衛(wèi)組織統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示全球確診新冠肺炎病例超過(guò)203萬(wàn)，死亡病例超過(guò)13萬(wàn)。為什么新冠病毒如此厲害？復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏的解釋是，一方面因其傳染性強(qiáng)、破壞力大、致死率高，更重要的是因?yàn)閷?duì)它認(rèn)知不夠，流感肺炎的平均致死率約9%，新冠肺炎在中國(guó)的致死率約為4.1%，沒(méi)有人擔(dān)心流感肺炎，但全球多國(guó)卻因新冠肺炎封城鎖國(guó)。

　　沒(méi)有人擔(dān)心流感，更沒(méi)有人擔(dān)心常見的肺炎。在人們的認(rèn)知中，流感可康復(fù)，肺炎亦可治愈。殊不知，肺炎球菌性疾病每年導(dǎo)致全球數(shù)百萬(wàn)人死亡，僅5歲以下兒童就有約1450萬(wàn)因感染肺炎球菌致病，其中82.6萬(wàn)人死亡，在所有疫苗可預(yù)防疾病中，肺炎球菌性疾病仍是5歲以下兒童死亡的首要原因。

　　人類認(rèn)識(shí)肺炎球菌始于140年前，1881年巴斯德（Pasteur）及Sternberg分別從法國(guó)和美國(guó)的患者痰液中首次分離出了肺炎球菌，菌體似矛頭狀，成雙或成短鏈狀排列的雙球菌，故得名肺炎球菌。隨后科學(xué)家們又經(jīng)過(guò)了幾十年潛心研究，對(duì)肺炎球菌的認(rèn)知才逐漸透徹。

　　肺炎球菌廣泛定植于人的鼻咽部，嬰幼兒是肺炎球菌的主要宿主，因經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生發(fā)展水平差異，嬰幼兒的肺炎球菌攜帶率為27%-85%。肺炎球菌通過(guò)飛沫傳播或由定植菌導(dǎo)致自體感染。當(dāng)人體免疫力低下時(shí)，肺炎球菌就會(huì)順著呼吸系統(tǒng)侵襲到下呼吸道，導(dǎo)致一系列侵襲性或非侵襲性肺炎球菌性疾病。傳播或定植的肺炎球菌穿越粘膜屏障，引起非侵襲性疾病，如中耳炎、鼻竇炎和癥狀較輕的肺炎等，嚴(yán)重的會(huì)進(jìn)入血流，可引起侵襲性疾病，如腦膜炎、菌血癥、菌血癥性肺炎等。

　　兒童和老人因免疫力較為低下，是肺炎球菌侵襲的主要對(duì)象。據(jù)《柳葉刀》（Lancet）2009年報(bào)告估算，2000年全球有1450萬(wàn)例5歲以下兒童患嚴(yán)重肺炎球菌性疾病，導(dǎo)致82萬(wàn)余例5歲以下嬰幼兒死亡。另有數(shù)據(jù)顯示，75%的侵襲性肺炎球菌性疾?。↖PD）發(fā)生于2歲以下兒童，在腦膜炎幸存者中，長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生率可高達(dá)24.7%，在發(fā)展中國(guó)家，肺炎球菌性腦膜炎的病死率達(dá)50%。據(jù)估計(jì)，在我國(guó)5歲以下兒童每年約發(fā)生174萬(wàn)例嚴(yán)重肺炎球菌性疾病，其中約有3萬(wàn)兒童因此而失去生命。

　　盡管肺炎球菌已被人類認(rèn)識(shí)一百多年年，但遺憾的是，肺炎球菌引起的肺炎及相關(guān)疾病的危害并不為多數(shù)人知曉，直到現(xiàn)在仍有很多人還不知道已肺炎有疫苗可以預(yù)防，以致于大量的患者到患了肺炎甚至失去生命才追悔莫及。

　　閃耀登場(chǎng)

　　和現(xiàn)在全球期盼的新冠肺炎疫苗一樣，抗擊肺炎球菌的疫苗，其問(wèn)世之路可謂漫長(zhǎng)曲折，充滿荊棘。

　　肺炎球菌包含九十多種菌株血清型，開發(fā)疫苗，好比在一小塊優(yōu)質(zhì)土壤上種樹，必須選擇質(zhì)量最優(yōu)、最有價(jià)值的樹苗，才能實(shí)現(xiàn)效益最大化。為了找到疫苗，科學(xué)家們?yōu)橹疂撔膶Ｑ辛藥资辍?911年，粗制的肺炎球菌全菌體疫苗首次進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)；第二次世界大戰(zhàn)末期，首支4價(jià)肺炎疫苗臨床式樣報(bào)告出爐；1946年，市場(chǎng)上出現(xiàn)了兩種6價(jià)肺炎疫苗。而后，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)青霉素能較好地控制肺炎疾病，因此對(duì)當(dāng)時(shí)質(zhì)量并不高的肺炎疫苗幾乎不再感興趣，肺炎疫苗的研發(fā)也因此幾近停滯。直到1977年首個(gè)14價(jià)肺炎球菌多糖疫苗在美國(guó)問(wèn)世，才改變了肺炎防治的歷史，這在當(dāng)時(shí)幾乎引起了全球轟動(dòng)。

　　而比起近百種菌株血清型，覆蓋14種血清型的肺炎球菌疫苗，顯然不足以抵御肺炎球菌所有菌株引起相關(guān)疾病對(duì)人類的侵襲。為覆蓋更多的血清型，科學(xué)家們探尋的腳步?jīng)]有停歇。到了1983年，覆蓋23種最常見血清型、可預(yù)防90%以上致病菌的23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗的登場(chǎng)，則創(chuàng)下疫苗史上的一個(gè)傳奇經(jīng)典。直到今天，23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗上市37年來(lái)，仍是覆蓋血清型最多的肺炎疫苗。科學(xué)家們依然在向覆蓋更多血清型的肺炎球菌疫苗發(fā)起挑戰(zhàn)，但近四十年來(lái)還未有新疫苗問(wèn)世，哪怕在23價(jià)的基礎(chǔ)上增加一價(jià)也沒(méi)能成功。這足以看出，研發(fā)一款疫苗難度有多大。

　　23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗的問(wèn)世，應(yīng)該說(shuō)給人類戰(zhàn)勝肺炎帶來(lái)了極大戰(zhàn)斗力。但遺憾的是，2歲以下兒童接種23價(jià)肺炎疫苗后，卻不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，2歲以下兒童的肺炎球菌性疾病預(yù)防成了盲區(qū)，也成了科學(xué)家攀登的另一個(gè)高峰。

　　1992年，一種叫多糖蛋白結(jié)合的技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，它可以將莢膜多糖轉(zhuǎn)變成T細(xì)胞依賴型抗原，并在2歲以下兒童中產(chǎn)生免疫記憶！這讓2歲以下兒童預(yù)防肺炎球菌性疾病看到了希望。

　　多糖蛋白結(jié)合技術(shù)讓全球疫苗界為之振奮，不同于23價(jià)肺炎疫苗的工藝，多糖結(jié)合疫苗采用的是以CRM197作為載體蛋白，將多種菌株結(jié)合到蛋白上。這種載體蛋白由基因突變的方法獲得，純度高，避免了其它載體蛋白需要甲醛化學(xué)解毒的過(guò)程。這好比種蔬菜時(shí)，以前的技術(shù)需要先用農(nóng)藥給土壤除蟲，而CRM197載體蛋白好比不需要用農(nóng)藥除蟲的土壤，直接種樹菜即可，純綠色的蔬菜。

　　有了多糖蛋白結(jié)合技術(shù)后，科學(xué)家們又經(jīng)過(guò)8年的苦心攻關(guān)，最終美國(guó)惠氏公司（2009年并入輝瑞公司）博得頭籌，其研發(fā)出的7價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（商品名Prevenar?“沛兒”）于2000年獲得FDA的批準(zhǔn)上市，成為全球第一個(gè)經(jīng)過(guò)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證具有可靠疫苗效力的肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗，適用對(duì)象主要為兩歲以下嬰幼兒。

　　自此，沛兒開啟了嬰幼兒肺炎球菌性疾病預(yù)防接種的歷史篇章，上市當(dāng)年，便被美國(guó)推薦用于嬰幼兒的常規(guī)免疫，隨后逐漸銷往全球100多個(gè)國(guó)家，它也當(dāng)仁不讓地成為了全球明星疫苗。

　　沛兒巨額的研發(fā)投入，讓全球數(shù)以億計(jì)的兒童免遭肺炎球菌性疾病的侵襲，為他們送去了健康，也為輝瑞公司帶來(lái)了豐厚的利潤(rùn)回報(bào)。因此，這一領(lǐng)域，一直被各大跨國(guó)藥企所覬覦。

　　此后十余年，全球多家疫苗生產(chǎn)企業(yè)向覆蓋更多血清型的肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗發(fā)起沖擊，但絕大多數(shù)因難度太大而中途折戟。即便有著強(qiáng)大疫苗開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的英國(guó)生物制藥巨頭GSK公司，最終也只研發(fā)出了10價(jià)肺炎球菌共軛疫苗，該疫苗未在中國(guó)上市。

　　直到2010年，輝瑞公司在7價(jià)沛兒基礎(chǔ)上新增了6種高致病血清型的13價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗在美國(guó)獲批上市，才將兒童肺炎疫苗帶到了一個(gè)新的高度。鑒于沛兒13?卓越的創(chuàng)新技術(shù)和優(yōu)秀的產(chǎn)品品質(zhì)，2011年，沛兒13?在美國(guó)獲得了藥學(xué)界的諾貝爾獎(jiǎng)——蓋倫獎(jiǎng)。

　　數(shù)據(jù)說(shuō)話

　　疫苗的研發(fā)和藥品有所不同。一款藥品問(wèn)世，首先看它的療效，再看它的副作用，如果療效獲益大于副作用，這款藥品就會(huì)獲批。比如很多腫瘤藥，盡管副作用很大，但其療效有突破，就會(huì)被獲批上市，如果臨床使用中出現(xiàn)了較大的安全問(wèn)題，則會(huì)被召回。

　　但疫苗恰恰相反，因?yàn)橐呙缡墙o健康人預(yù)防某種疾病而接種的，無(wú)論哪種疫苗，安全性都應(yīng)該是第一位的，其次才是看其免疫效果，尤其是給2歲以下嬰幼兒接種的疫苗，安全性容不得半點(diǎn)閃失。

　　自沛兒（7價(jià)）上市，到沛兒13?遍布全球165個(gè)國(guó)家，20年來(lái)，沛兒累計(jì)接種總量已超過(guò)14億針次，數(shù)以億計(jì)的嬰幼兒接種了該疫苗。但迄今為止，沛兒從未出現(xiàn)過(guò)大規(guī)模的不良反應(yīng)和召回事件。

　　其有效性更是有來(lái)自真實(shí)世界數(shù)據(jù)做支撐：以沛兒13?為例，其在美國(guó)上市并被用于兒童接種后，5歲以下兒童侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）總發(fā)病率下降了64%，在沛兒7?基礎(chǔ)上新增的6個(gè)血清型IPD發(fā)病率下降了93%。沛兒13?在美國(guó)的應(yīng)用，使得肺炎球菌性菌血癥發(fā)病率下降了95.3%。南非引入沛兒13?一年后，2歲以下嬰幼兒侵襲性肺炎球菌性疾病發(fā)病率下降69%，新增6種血清型所致IPD下降57%。2009—2012年南非使用沛兒后，兒童IPD發(fā)病率降低了89%。我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)先后引進(jìn)了沛兒（7價(jià)）和沛兒13?，疫苗引進(jìn)前，臺(tái)灣地區(qū)5歲以下兒童IPD總發(fā)病率為15.9/10萬(wàn)人年，疫苗推廣接種后，由7價(jià)肺炎疫苗血清型引起的IPD發(fā)病率由2008年的10.0/10萬(wàn)人年下降到2013年的2.3/10萬(wàn)人年。而由13價(jià)疫苗中19A血清型引起的IPD發(fā)病率，從2012年的10.3例/10萬(wàn)人年，下降到2013年的5.6例/10萬(wàn)人年。且19A型IPD的發(fā)病率顯著下降主要發(fā)生在2-5歲的兒童中。

　　同時(shí)，肺炎球菌對(duì)青霉素等多種抗生素產(chǎn)生耐藥的問(wèn)題，也逐漸被學(xué)界所重視。2017年2月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布了首份抗生素耐藥的“重點(diǎn)病原體”清單，這是對(duì)人類健康構(gòu)成最大威脅的12種細(xì)菌種類目錄，肺炎球菌就位列其中。

　　兒童肺炎疫苗的接種可謂一舉兩得，不僅兒童侵襲性肺炎球菌疾病總發(fā)病率逐漸下降，兒科臨床耐藥發(fā)生率也大幅減少。據(jù)研究數(shù)據(jù)顯示，在美國(guó)，繼2010年推出沛兒13?后，5歲以下兒童對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、四環(huán)素類和青霉素類耐藥的AMR IPD年發(fā)病率分別減少了63%，81%，81%，83%；2歲以下兒童大環(huán)內(nèi)酯耐藥IPD發(fā)生率也下降65.7％。

　　正式基于上述優(yōu)秀的臨床表現(xiàn)，沛兒13?憑借著其卓越的安全性和有效性，已在全球165個(gè)國(guó)家和地區(qū)被廣泛使用，已被125個(gè)國(guó)家和地區(qū)納入免疫計(jì)劃（NIP），其中118個(gè)國(guó)家和地區(qū)的NIP僅推薦沛兒13?。世界衛(wèi)生組織(WHO)已將肺炎球菌性疾病列為需要“極高度優(yōu)先”使用疫苗預(yù)防的疾病，并建議在全球兒科免疫計(jì)劃中納入肺炎球菌結(jié)合疫苗。

　　為了讓全球兒童得到同樣的保護(hù)，無(wú)論是美國(guó)、英國(guó)、中國(guó)還是伊朗、乃至非洲的肯尼亞，全球銷售的每一劑沛兒13?，都出自輝瑞位于愛(ài)爾蘭的同一個(gè)工廠。每一劑沛兒13?都需要400種原材料、580道工序、678次質(zhì)量檢測(cè)，由1700余名輝瑞員工歷時(shí)2.5年生產(chǎn)出廠。

　　進(jìn)入中國(guó)

　　中國(guó)兒童同樣對(duì)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗充滿了期待。

　　據(jù)權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2010年發(fā)表的“中國(guó)5歲以下兒童死亡原因調(diào)查報(bào)告”數(shù)據(jù)顯示，1-11個(gè)月嬰兒死亡原因近半是肺炎。2011年P(guān)IDJ報(bào)告中國(guó)西北地區(qū)針對(duì)1-5歲因社區(qū)獲得性肺炎（CAP）住院兒童研究顯示，肺炎球菌占所有病原菌的14%，占細(xì)菌性病原53%。一項(xiàng)回顧性分析2011-2015年在南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院住院的細(xì)菌性腦膜炎患兒，肺炎球菌居首位。80%的IPD發(fā)生于2歲以下兒童。肺炎球菌性疾病在臨床的耐藥問(wèn)題也令醫(yī)生們棘手，北京兒童醫(yī)院一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，2013－2014年住院患兒肺炎球菌對(duì)3種抗菌藥物的多重耐藥率為12.8%，對(duì)4種抗菌藥物的多重耐藥率為78.1%，對(duì)5種抗菌藥物的多重耐藥率為2.1%，總體多重耐藥比例達(dá)93.0%。

　　同時(shí)，在中國(guó)，兒童肺炎球菌性疾病引起的疾病負(fù)擔(dān)也尤為沉重。2006年-2014年在山東濟(jì)南市、湖北宜昌市和河北石家莊市哨點(diǎn)醫(yī)院共診斷69例肺炎球菌性腦膜炎，人均直接醫(yī)療費(fèi)用為4.32萬(wàn)元，加上非醫(yī)療費(fèi)用和間接醫(yī)療費(fèi)后；總費(fèi)用為6.38萬(wàn)元。全國(guó)其它城市治療的費(fèi)用也大抵相當(dāng)。如此高昂的醫(yī)療費(fèi)和相關(guān)生活負(fù)擔(dān)，也讓人們對(duì)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗寄予了厚望。

　　在多方努力下，全球首個(gè)7價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗沛兒于2007年登入中國(guó)（港澳臺(tái)地區(qū)在此之前已上市，本文中的中國(guó)指中國(guó)大陸）。沛兒?進(jìn)入中國(guó)時(shí)，當(dāng)時(shí)各大媒體給予了超規(guī)格的報(bào)道待遇，很多報(bào)道大標(biāo)題直呼全球首款兒童肺炎疫苗進(jìn)入中國(guó)，沛兒一夜成名，成為媽媽們搶種的明星疫苗。當(dāng)時(shí)剛晉升媽媽不久的當(dāng)紅演藝明星陶虹還為沛兒?公益代言，以引起公眾對(duì)5歲以下兒童肺炎球菌性疾病的關(guān)注。

　　盡管沛兒13?從提出臨床申請(qǐng)，到真正進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，前后經(jīng)歷了整整8年的時(shí)間，但沛兒13?申請(qǐng)之初就被國(guó)家藥監(jiān)部門納入了優(yōu)先審評(píng)的快速通道，它也因此成為中國(guó)藥品審評(píng)審批改革前最快獲批的同類疫苗產(chǎn)品。中國(guó)臨床試驗(yàn)顯示，沛兒13?對(duì)中國(guó)5歲及以下兒童IPD致病菌株血清型覆蓋率達(dá)87.7%，著名流行病學(xué)專家曾光教授曾感嘆：“這個(gè)疫苗中國(guó)寶寶等的太久了！”

　　2016年10月25日，獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)的沛兒13?，同樣可謂華麗登場(chǎng)、光環(huán)加持，獲批消息一出，就占據(jù)了各大媒體重要位置，并很快獲得12個(gè)省/直轄市按需準(zhǔn)入資格，直接進(jìn)入“綠色通道”，上市1個(gè)月又獲準(zhǔn)進(jìn)入16個(gè)省市。截至2019年底，沛兒13?已中標(biāo)全國(guó)30個(gè)省市區(qū)，進(jìn)入1100余家區(qū)縣疾控中心的1萬(wàn)多個(gè)疫苗接種點(diǎn)，創(chuàng)造了疫苗準(zhǔn)入行業(yè)的新紀(jì)錄！

　　任重道遠(yuǎn)

　　沛兒13?創(chuàng)造的新紀(jì)錄還有：它是輝瑞第一個(gè)上市前接受中國(guó)海外GMP核查的生物制品，也是第一個(gè)接受中國(guó)臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查的產(chǎn)品，可信心滿滿的沛兒13?正式登錄中國(guó)的前后，正好趕上中國(guó)疫苗安全事件頻發(fā)，人們對(duì)疫苗質(zhì)量安全的信心毀于一旦。這反而讓輝瑞更加重視沛兒13?在中國(guó)市場(chǎng)上運(yùn)輸、分銷、接種等環(huán)節(jié)的安全，更加優(yōu)選合作伙伴。

　　沛兒13?從出場(chǎng)到送至接種現(xiàn)場(chǎng)，需要全程保持在2-8℃的冷鏈環(huán)境中，于是輝瑞擇優(yōu)與進(jìn)口商科園合作。科園是一家北京市冷鏈管理?xiàng)l例起草合作單位，擁有行業(yè)內(nèi)面積最大的冷庫(kù)，采用最先進(jìn)的保溫隔熱材料和卡槽冰排組合存儲(chǔ)疫苗，用于運(yùn)輸疫苗的每輛冷藏車和冷鏈包材內(nèi)，也都有多個(gè)溫度記錄儀，且經(jīng)過(guò)了極端天氣和最遠(yuǎn)線路等條件下的不同路線驗(yàn)證，能確保每支疫苗全程保持2-8℃。

　　為了保證每一個(gè)中國(guó)寶寶都能得到沛兒13?的保護(hù)，輝瑞從產(chǎn)能、庫(kù)存、進(jìn)口頻率等多個(gè)方面進(jìn)行全面保障供應(yīng)。沛兒13?位于愛(ài)爾蘭的生產(chǎn)工廠，每年產(chǎn)能已擴(kuò)大到1億余劑，中國(guó)進(jìn)口的頻率為每月一次，中國(guó)進(jìn)口商的庫(kù)存保持在7個(gè)月以上，是常規(guī)進(jìn)口藥品庫(kù)存的2倍以上，完全能滿足中國(guó)市場(chǎng)的需求。沛兒13?在中國(guó)上市至今，從未出現(xiàn)過(guò)缺貨的狀況。而且，目前全球市場(chǎng)上，絕大多數(shù)疫苗的保質(zhì)期為2年，而沛兒13?的保質(zhì)期則為3年，這也是目前行業(yè)內(nèi)的最高水平。

　　2020年，沛兒品牌將迎來(lái)其20歲的生日，沛兒13?則迎來(lái)全球上市10周年，也迎來(lái)在中國(guó)上市3周年。截至目前，在中國(guó)已經(jīng)有近300萬(wàn)嬰幼兒接受了沛兒13?的保護(hù)，但比起中國(guó)每年新增1500萬(wàn)左右的新生兒而言，這個(gè)數(shù)據(jù)還特別小，總體接種率還不到7%，這與全球125個(gè)將沛兒13?納入免疫計(jì)劃的國(guó)家和地區(qū)相比，在中國(guó)預(yù)防肺炎球菌性疾病的道路上，沛兒13?還任重而道遠(yuǎn)。

　　2020年，沛兒品牌將迎來(lái)其20歲的生日，沛兒13?則迎來(lái)全球上市10周年，也迎來(lái)在中國(guó)上市4周年。截至目前，在中國(guó)已經(jīng)有近300萬(wàn)嬰幼兒接受了沛兒13?的保護(hù)，但比起中國(guó)每年新增1500萬(wàn)左右的新生兒而言，這個(gè)數(shù)據(jù)還特別小，這與全球125個(gè)將沛兒13?納入免疫計(jì)劃的國(guó)家和地區(qū)相比，在中國(guó)預(yù)防兒童肺炎球菌性疾病的道路上，沛兒13?還任重而道遠(yuǎn)。

　　可喜的是，輝瑞公司20價(jià)肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗的研發(fā)已捷報(bào)頻傳，未來(lái)，抵御肺炎球菌性疾病侵襲的鋼鐵長(zhǎng)城將更加堅(jiān)固，沛兒這支神奇的疫苗也將繼續(xù)書寫愛(ài)的神話。

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